Особенности диагностики и эрадикационнои терапии больных язвенной болезнью

ДОКЛАД

по материалам диссертации на соискание ученой степени доктора

высшей ступени в области медицинских наук на тему

«Особенности диагностики и эрадикационнои терапии больных

язвенной болезнью»

В настоящее время язвенная болезнь является одной из наиболее широко распространенных нозологических форм гастроэнтерологии (О.Н. Минушкин и соавт., 1998; В.Б. Гриневич и соавт., 1999; А.С. Логинов и соавт., 1999). Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения достигает в индустриально развитых странах 6-10 % (Glassen M. et al., 1991; Isenberg J.I., Soil A.H., 1996; Graham D.Y. et al., 1999). В России распространенность язвенной болезни достигает 6,49 на 1000 населения (А.Л. Чернышев и соавт., 1998), а от ее осложнений в стране ежегодно умирает до 6 000 человек трудоспособного возраста (СВ. Сидоренко, 2002).

Высокая заболеваемость, хронический характер, рецидивирующее течение, нетрудоспособность пациентов в момент рецидива, тяжелые осложнения позволяет отнести язвенную болезнь к ряду важных медицинских и социальных проблем (Е.С. Рысс, 1995). Постоянный рост заболеваемости язвенной болезнью, а также высокий уровень нетрудоспособности больных вынуждают уточнять этиологические и патогенетические аспекты язвенной болезни, разрабатывать и совершенствовать методы лечения и реабилитации (И.Н. Денисов, 2004).

Значительный прогресс в гастроэнтерологии в последние годы связывают, прежде всего, с разработкой хеликобактерной теории патогенеза язвенной болезни, авторы которой — J. Warren and В. Marshall — были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2005 году. Эта инфекция считается главным фактором риска в многофакторном патогенетическом каскаде пептической язвы. Эрадикация Helicobacter pylori приводит к существенному снижению частоты рецидивов язв и осложнений язвенной болезни. Ранее были предприняты попытки изучения особенностей течения язвенной болезни после эрадикационнои (антихеликобактерной) терапии (А.Т. Axon et al., 1997; Ивашкин В.Т., 1999). В настоящее время убедительно доказана возможность успешного лечения язвенной болезни, обусловленной наличием инфекции Helicobacter pylori. Однако вопрос будет ли это излечение полным с позиций доказательной медицины пока остается открытым (О.В. Аронова, С.Г. Бурков, И.В. Зверков и соавт., 2006).

До последнего времени недостаточно изученными остаются причины случаев не всегда эффективной эрадикационнои терапии. Не определено влияние на эффективность эрадикации ряда факторов: возраст пациента, длительность язвенной болезни, особенности течения заболевания. Учитывая увеличение числа штаммов Helicobacter pylori, устойчивых к антибактериальным препаратам, научно-практический интерес представляет определение наиболее эффективных схем эрадикационнои терапии.

Исходя из этого, проблема хеликобактериоза и оценка его роли в развитии язвенной болезни у различных групп населения являются весьма актуальными, а изучение влияния различных схем эрадикационнои терапии на дальнейшее течение язвенной болезни представляет интерес как для определения тактики лечения больного, так и для прогноза заболевания.

Цель работы являлось: установить особенности диагностики хеликобактериоза у различных групп населения, изучить эффективность различных

схем эрадикационной терапии больных часто рецидивирующей язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, оценить влияние эрадикации Helicobacter pylori на характер течения заболевания после проведения лечения.

Научная новизна результатов выполненной работы состояли в следующем: проанализирована степень распространенности Helicobacter pylori-инфекции среди представителей различных групп населения.

Изучена эффективность эрадикационной терапии по динамике клинических, эндоскопических, морфологических и бактериологических показателей в процессе динамического наблюдения больных язвенной болезнью в течение двух лет после завершения у них курса лечения.

Проведен анализ возможных причин неэффективной эрадикационной терапии и определен ряд факторов, негативно влияющих на результат эрадикации Helicobacter pylori.

Выявлена необходимость определения степени активности воспалительного процесса и исходной степени обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori для выбора необходимой дозы антибактериального препарата.

Определено, что большинство рецидивов заболевания после эрадикационной терапии’;; в основном, сопряжено не с язвой, а с эрозивным процессом в слизистой оболочке.

Установлено, что эрадикационная терапия значительно снижает риск повторных осложнений язвенной болезни, а в случае полного уничтожения Helicobacter pylori — избавляет от осложненного течения язвы.

Практическая значимость работы состояла в том, что результаты проведенного исследования позволяют определить новые эффективные направления как профилактических, так и лечебно-диагностических мероприятий.

Полученные результаты позволяют дифференцированно обосновывать особенности диагностики и лечения геликобактерзависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта с учетом социального и возрастного состава населения.

Определены наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии. При выборе схемы эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью следует учитывать, что длительность заболевания более 10 лет, а также возраст пациента свыше 60 лет являются факторами, негативно влияющими на результаты эрадикации.

Выявленные данные позволяют рекомендовать дифференцированный подход к эрадикационной терапии с использованием индивидуальных доз антибактериального препарата в схемах эрадикационной терапии в зависимости от исходной степени обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori. Рекомендовано назначать схемы с наименьшей кратностью приема лекарственных препаратов. Установлено, что серологический метод исследования наиболее информативен для первичной диагностики Helicobacter pylori.

Основные положения, выносимые на защиту

Имеются особенности в распространенности Helicobacter pylori-инфекции среди представителей групп населения, различных по своему социальному и возрастному составу.

После успешного завершения эрадикационной терапии у больных с часто рецидивирующей формой язвенной болезни заболевание приобретает благоприятный характер течения, уменьшается количество случаев рецидивов и увеличивается продолжительность ремиссии язвенной болезни. Установлена высокая эффективность схем эрадикационной терапии с применением фуразолидона по сравнению с метронидазолом.

Дифференцированный подход к эрадикационной терапии — выбор индивидуальной дозы антибактериальных препаратов в зависимости от активности воспалительного процесса и степени обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori является наиболее эффективным при лечении больных язвенной болезнью.

Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных язвенной болезнью в ряде лечебно-профилактических учреждений.

Материалы работы изложены в ряде печатных работ, доложены и обсуждены на Сателлитном симпозиуме в рамках VII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2001) и VI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2001).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В начале был проведен анализ результатов комплексного эпидемиологического исследования состояния здоровья 260 сельских и городских жителей. Оценивались характерные жалобы, анамнез, результаты анкетирования, объективных методов исследования, а также скрининг-диагностики Helicobacter pylori-инфекции (СМ. Котелевец, 2000).

Затем были проведены еще две серии аналитико-эмпирических исследований.

Во второй серии исследований были изучены материалы обследования 120 больных язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) в стадии обострения: из них 59,2% мужчин и 40,8% женщин. Средний возраст пациентов составил 46,1 ± 1,14 лет. Курили 33,3% больных, употребление алкоголя отметили 74,7% пациентов. Длительность язвенного анамнеза варьировала от 2 до 42 лет и в среднем составила 10,2 ± 0,46 лет (Товбушенко Т.М., 2001).

У всех больных заболевание носило часто рецидивирующий характер с наличием одного и более обострений в течение одного года. При этом у большинства обследуемых отмечалось два обострения язвенной болезни в течение одного года, а осложнения (желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв) имели место в анамнезе у 14 пациентов.

У 70% больных диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 30% — язвенная болезнь желудка. Среди больных язвенной болезнью желудка доминировали лица с антральной локализацией язвы (83,3%). В ряде случаев язвы в желудке и в луковице двенадцатиперстной кишки сочетались с наличием эрозий в антральном отделе желудка или в двенадцатиперстной кишке.

Клинические проявления язвенной болезни у большинства пациентов были типичными. Доминировали болевой и диспепсический синдромы (у 86,7% и 75,8% больных, соответственно). Основными сопутствующими заболеваниями являлись: сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь) — у 27,5% пациентов и заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический некалькулезный холецистит, дискинезия желчевыводящих путей и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) — у 23,3% больных.

В третьей серии исследований были обследованы 32 пациента, болевших язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки разного типа течения, в том числе 12 — редко рецидивирующего типа течения заболевания, 10 — умеренно рецидивирующего типа и 10- часто рецидивирующего типа (О.В. Аронова, 2003).

Методы исследования

В первой серии исследований скрининг-диагностика Helicobacter pylori-инфекции проводилась путем определения титра антигеликобактерных антител методом двухстадийного иммуноферментного анализа второго поколения на автоматизированном индикаторе с использованием реактивов «COBAS CORE» в сыворотке крови исследуемых лиц. Helicobacter pylori-инфекцию и ее эрадикацию устанавливали на основании фиброэзофагоскопии, проводимой эндоскопом с последующей взятием биопсийного материала из антрального отдела и тела желудка.

Комплексное обследование больных второй серии исследований включало клиническое, эндоскопическое исследование, исследования на наличие Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка, а также морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочке желудка.

Больным неоднократно проводилась эзофагогастродуоденоскопия по обычной методике с помощью аппарата производства фирмы «Olympus» (Япония) с целью’ контроля за процессом заживления язв и дальнейшего динамического наблюдения. В ходе эзофагогастродуоденоскопии получали биоптаты из антрального и фундального отделов слизистой оболочке желудка для последующего исследования на наличие Helicobacter pylori (гистологическим, микробиологическим методом и быстрым уреазным тестом), а также морфологического исследования слизистой оболочке желудка. В ряде случаев для верификации изъязвления в желудке проводилась прицельная биопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием.

Исследование на наличие Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка осуществлялось у всех пациентов двумя методами — гистологическим в сочетании с быстрым уреазным тестом; 46 больным дополнительно проводилось микробиологическое исследование с определением чувствительности штаммов Helicobacter pylori к ряду антибактериальных препаратов.

При осуществлении гистологического исследования один биоптат из антрального отдела и 2-ой из тела желудка окрашивали азур-эозином по методу Гимзы. Степени обсемененности слизистой оболочке желудка хеликобактериями оценивали по методу Л.А. Аруина и соавт. (1998).

При микробиологическом исследовании биоптатов из антрального и фундального отделов желудка использовали две питательные среды: неселективную на основе колумбийского агара и селективную среду с антибактериальными препаратами, подавляющими рост сопутствующей флоры. Определение чувствительность выделенных штаммов Helicobacter pylori к ряду антибактериальных препаратов осуществляли с помощью Е-теста.

Морфологическое исследование биоптатов из антрального и фундального отделов слизистой оболочке желудка осуществляли при окрашивании гематоксилином и эозином. Использовали метод полуколичественной оценки морфологических показателей, предусмотренный Международной системой классификации гастритов в модификации 1996 года.

Для оценки результатов эрадикационной терапии комплексное обследование с проведением клинико-эндоскопического исследования, определением наличия Helicobacter pylori и изучением морфологических изменений слизистой оболочке желудка осуществляли через 4-6 недель после завершения приема противоязвенных препаратов, а в последующем — с интервалом в 6 месяцев на протяжении двух лет. Кроме того, исследования в данном объеме предпринимали при появлении симптомов обострения язвенной болезни.

В третьей серии исследований 32 пациентам проведено морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка (окраска гематоксилином и эозином).

В связи с тем, что связь между типом течения язвенной болезни и степенью обсеменения Helicobacter pylori уже доказана, была поставлена задача оценить активность воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка в зависимости от исходной степени обсеменения. Решение этой задачи было необходимо для дифференцированного подхода к эрадикационной терапии. Пациенты этой группы получали разные дозы антибактериального препарата в зависимости от исходной степени обсеменения и активности воспалительного процесса (кларитромицин в дозе 500 мг/сутки, 750 мг/сутки и 1000 мг/сутки). Этим пациентам было осуществлено серологическое исследование — определение антител (IgG) к Helicobacter pylori, использовали диагностикум «Ordgenics» — индивидуальный быстрый иммуноферментный тест для определения количества антител к Helicobacter pylori в сыворотке и плазме крови.

Кислотообразующая функция желудка была оценена у пациентов с применением метода эндоскопической рН-метрии, с использованием аппарата «Гастротест» МК 90.

Методы статистического анализа

Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью стандартного пакета программ STATISTICA 6.0 for Windows. При оценке значимости различий распределения признаков использовали t-критерий Стьюдента и критерий X . Для оценки достоверности различий применялся также альтернативный анализ Фишера. Различия считались значимыми при р<0,05. Для определения взаимосвязи изучаемых признаков использовали ранговый корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции по Спирмену.

РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИТИКО-ЭМПИРИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В результате проведения первой серии исследований было установлено, что в заражении Helicobacter pylori играет существенную роль совокупность факторов и условий окружающей среды. Изучалось влияние ряда следующих факторов: контакты с различными домашними животными, мытье рук, кипячение питьевой воды, работа в огороде, пользование индивидуальной посудой и туалетными принадлежностями, поцелуи родственников, наличие больных язвенной болезнью в семье, скученность людей в доме и другие.

Был проведен анализ Helicobacter pylori инфицированности с учетом величин титров специфических сывороточных antiHpIgG обследуемых категорий населения от влияния ряда факторов. Результаты изучения корреляционной зависимости титров антигеликобактерных антител показали, что зависимость титров antiHpIgG от таких факторов как контакт с собаками, овцами, кипячение питьевой воды, мытье рук, пользование индивидуальной посудой, работа в огороде, количество человек в семье, количество м2 на 1 человека и пользование индивидуальными туалетными принадлежностями, отсутствует. Имеется слабая зависимость от таких факторов как количество домашних животных в хозяйстве, контакт с кошками и коровами, поцелуи родственников, наличие родственников с язвенной болезнью. Умеренная корреляционная зависимость титра antiHPIgG выявляется от одного фактора — контакт с домашней птицей.

Таким образом, частота инфицирования Helicobacter pylori зависит от воздействия целого комплекса факторов и условий среды обитания. При этом следует также иметь в виду различную выраженность саногенеза, который определяется иммунитетом. Также в процессе развития Helicobacter pylori -ассоциированной гастродуоденальной патологии, видимо, определенную роль играет фактор времени, что подтверждается обнаруженной взаимосвязью между показателями инфицированности, уровня титров antiHPIgG и длительности анамнеза заболеваний.

Обследуемые лица были разделены на группы в зависимости от места жительства, возраста и рода занятий: 1 группа — городские жители; 2 группа -сельские жители, преподаватели учебного заведения; 3 группа — сельские жители, учащиеся первого курса учебного заведения; 4 группа — сельские жители, учащиеся второго курса учебного заведения.

Из 15 городских жителей у 26,7% сывороточные antiHpIgG отсутствовали, а у 73,3% оказались Helicobacter pylori — позитивными. При этом у 46,6% Helicobacter pylori — позитивных лиц были выявлены высокие титры aritiHpIgG, а у 26,7% были обнаружены низкие титры antiHpIgG.

Среди 17 сельских жителей — преподавателей учебного заведения у всех были выявлены умеренные титры сывороточных antiHpIgG.

По данным скрининга Helicobacter pylori — позитивности среди учащихся сельского учебного заведения частота инфицирования оказалась несколько ниже по сравнению с группой преподавателей и составила для 40 учащихся первого курса -87,5% и для 29 второкурсников — 96,6% случаев. При этом у учащихся первого курса высокие титры антител выявлялись в 40% случаев, умеренные — в 22,5% и низкие — в 25% случаев. Среди второкурсников аналогичные показатели выявлялись, соответственно, в 6,9%, 51,8% и 37,9% случаев.

В целом, при анализе результатов эпидемиологического исследования и серологического скрининга оказалось, что частота инфицирования Helicobacter pylori и титры сывороточных antiHpIgG в определенной степени зависят от ряда факторов и условий жизни и деятельности обследуемых групп пациентов.

Во второй серии исследований курс эрадикационной терапии был проведен 112 больным ЯБ, у которых была выявлена Helicobacter pylori— инфекция. Были использованы 4 схемы антихеликобактерной терапии, рекомендованные Российской группой по изучению Helicobacter pylori. В зависимости от схемы лечения пациенты были рандомизированы в 4 группы (табл. 1).

Прием антибактериальных средств в сочетании с антисекреторными препаратами осуществлялся в течение первых 7 дней с последующим приемом последних до достижения рубцевания язв, как минимум на протяжении 3-х недель, на фоне щадящей диеты.

Семи пациентам, у которых эрадикационная терапия оказалась безуспешной, провели повторный курс лечения с учетом чувствительности выделенных штаммов Нр к антибиотикам. Все указанные больные получили омепразол (40 мг/сут), кларитромицин (1000 мг/сут) и амоксициллин (2000 мг/сут).

Затем пациентам, независимо от результата эрадикационной терапии, назначали только симптоматическое лечение антацидными препаратам,

антисекреторными средствами (блокаторами протонового насоса и Н2-рецепторов гистамина); ряду больных назначали прокинетики (мотилиум).

Таблица 1

Схемы эрадикационной терапии

Груп-па

Боль —

ных

Кол —

во боль —

ных

n= 112

Состав схем

Фирма

Доза препа-

ратов

(мг/су т)

I

31

омепразол (Омез)

кларитромицин

(Клацид)

метронидазол

«DR.Reddis», Индия

«Sanofi»,

Франция

«Акрихин»,

Россия

40

1000

1000

II

27

омепразол (Омез)

кларитромицин

(Клацид)

фуразолидон

«DR.Reddis», Индия

«Sanofi»,

Франция

«Акрихин»,

Россия

40

1000

400

III

29

ранитидин висмут

цитрат (Пилорид)

кларитромицин

(Клацид)

метронидазол

«Glaxo

Wellcome»,

Велико-

британия

«Sanofi»,

Франция

«Акрихин»,

Россия

800

1000

1000

IV

25

ранитидин висмут

цитрат (Пилорид)

кларитромицин

(Клацид)

фуразолидон

«Glaxo

Wellcome»,

Великобри

тания

«Sanofi»,

Франция

«Акрихин»,

Россия

800

1000

400

Отдаленные результаты лечения изучены у 95 больных в ходе 2-х летнего динамического наблюдения. С учетом результата эрадикационной терапии были сформированы 2 группы больных. В основную группу вошли больные, у которых была достигнута элиминация Нр, подтвержденная в ходе обследования через 4-6 недель после завершения противоязвенного лечения. Контрольную группу составили больные язвенной болезнью с безуспешной эрадикационной терапией.

В ходе гистологического исследования наличие хеликобактерий было подтверждено у 107 из 120 (89,2%) больных язвенной болезнью.

В антральном отделе желудка преобладали II и III степени обсемененности Нр (у 68,3%), в то время как в фундальном отделе наиболее часто — в 77 из 120 (64,2%) случаев выявляли минимальное (I) либо умеренное (II) обсеменение.

У большинства пациентов (52,5%) констатировано наличие Нр в обоих отделах слизистой оболочки желудка, однако в антральном отделе желудка бактерии обнаруживали несколько чаще, чем в фундальном отделе (у 74,2% и 67,5% больных, соответственно).

Среднее значение степени обсемененности микробными телами Нр в фундальном отделе было достоверно ниже такового в антральном отделе желудка (соответственно 1,14 ± 0,09 и 1,95±0,09; р<0,001).

Быстрый уреазный тест расценен как положительный у 87,5% пациентов. У 80,8% больных язвенной болезнью уреазная активность Нр была зафиксирована в течение первого часа с момента погружения биоптата в среду с индикатором.

Бактериологическое исследование на наличие Нр до начала терапии провели 46 больным ЯБ. Рост культуры Нр был зафиксирован у 54,3% пациентов. Все 25 выделенных штамма Нр оказались устойчивыми к метронидазолу при сохранении чувствительности к кларитромицину и амоксициллину.

В* целом хеликобактерии были выявлены у 93,3% больных часто рецидивирующей язвенной болезнью, в том числе у 86,1% больных язвенной болезнью желудка и у 96,4% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Сопоставление результатов выявления Нр, полученных при применении гистологического и быстрого уреазного тестов дает основание утверждать, что данные методики являются не только достаточно информативными, но и сравнимыми: совпадение результатов исследования констатировано в 89,2% случаев. Из всех используемых методов бактериологический оказался наименее чувствительным, так как рост культуры Нр был отмечен у 62,5% Нр-позитивных пациентов, у которых хеликобактерии выявили при применении других методов исследования.

Изучение динамики клинико-эндоскопических проявлений заболевания показало, что у 69,2% больных язвенной болезнью на 4 сутки от начала лечения отмечено исчезновение или значительное уменьшение болевого синдрома; диспепсические проявления купированы в течение первых 2-х недель у 78% больных.

К концу 4-й недели противоязвенной терапии болевой синдром сохранялся лишь у 6 пациентов, симптомы диспепсии — у 9 больных, однако выражены они были значительно в меньшей степени. Достоверных различий в регрессе клинических проявлений заболеваний в группах сравнения не выявлено.

Через 4 недели от начала лечения заживление язвенного дефекта в желудке и луковице ДПК отмечено у почти 83% больных: у 81% больных язвенной болезнью желудка и у 84% — язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Эпителизация плоских эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки зафиксирована при контрольном исследовании у 77,7% пациентов.

Исчезновения полных эрозий в антральном отделе желудка наблюдалось лишь у 3 из 8 пациентов с исходными изменениями. Достоверных различий в частоте заживления язв при использовании указанных схем терапии не отмечено.

Побочные действия в процессе проводимой антихеликобактерной терапии наблюдались у 25% пациентов (тошнота, горечь или металлический привкус во рту, изменение консистенции стула). Указанные диспепсические явления были умеренно выраженными и ни в одном случае не послужили причиной отмены терапии.

Через 4-6 недель после завершения приема противоязвенных препаратов ни у одного пациента не было выявлено язв. В то же время у 2-х пациентов в антральном отделе желудка и у 5-ти — в луковице ДГЖ сохранялись единичные плоские эрозии слизистой оболочки; у 3-х больных констатировано наличие полных эрозий в антральном отделе желудка.

Контрольное исследование на наличие Нр проводилось через 4-6 недель после завершения противоязвенного лечения, включающего курс эрадикационной терапии. Нр выявлены у 35,7% больных язвенной болезнью. При этом в случае обнаружения Нр после лечения в ходе гистологического исследования наиболее часто констатировали минимальную (I) степень обсемененности хеликобактериями как в антральном, так и в фундальном отделах желудка.

Средние значения обсемененности Нр в антральном отделе и теле желудка через 4 недели после завершения терапии были достоверно ниже по сравнению с исходными показателями.

После завершения противоязвенного лечения быстрый уреазный тест был положительным у 33% больных. Аналогично данным, полученным до лечения, в большинстве положительных результатов уреазная активность Нр была зафиксирована в течение первого часа с момента погружения биоптатов слизистой оболочки желудка в среду с индикатором.

В отношении 25 пациентов, которым до начала лечения провели микробиологическое исследование и выделили штаммы Нр, было осуществлено повторное исследование через 4-6 недель после завершения приема противоязвенных препаратов. В 28% случаев получен рост колоний Нр и определена чувствительность выделенных штаммов к антибиотикам. Во всех этих случаях штаммы Нр оказались устойчивыми к метронидазолу и чувствительными к кларитромицину и амоксициллину. Таким образом, результаты определения чувствительности Нр к указанным препаратам до и после проведения эрадикационной терапии не отличались. В целом, эрадикация Нр достигнута у 64,3% больных.

Эффективность схем с применением фуразолидона в целом превосходила таковую с применением метронидазола: элиминация Нр достигнута у 71,2% пациентов, принимавших схемы лечения с фуразолидоном и у 56,7% больных — с метронидазолом.

Результаты морфологического исследования слизистой оболочки желудка показали, что в антральном отделе до лечения преобладала максимальная (III) степень активности воспаления, которая обнаружена у 50,9% больных.

В теле желудка наиболее часто (у 39,3%) обнаруживали умеренную (II) степень воспалительных изменений. Средняя величина активности воспаления в антральном отделе достоверно превышала таковую в фундальном отделе (2,13 ± 0,09 и 1,88 ± 0,10 соответственно). В то же время не отмечено достоверных различий между уровнем активности хронического гастрита при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью обсемененности Нр и интенсивностью воспалительных изменений в антральном и

фундальном отделах желудка (для антрального отдела г = +0,461, р<0,01, для фундального отдела г = +0,411, р<0,05).

Кишечная метаплазия обнаружена в целом у 17,9% обследуемых. «Неполная» или толстокишечная метаплазия верифицирована у 9 пациентов, «полная» или тонкокишечная — у 11 больных. Наиболее часто — в 13 из 20 случаев указанные изменения обнаруживали в антральном отделе желудка.

Результаты морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка после завершения курса эрадикационной терапии свидетельствуют о значительном уменьшении активности воспалительного процесса в основной группе больных, у которых удалось добиться эрадикации Нр-инфекции.

В антральном отделе желудка после лечения преобладала минимальная (в 39,4%) степень активности воспаления, в то время как до назначения терапии более чем у половины больных она была максимальной. В фундальном отделе после успешного завершения курса эрадикационной терапии чаще всего (у 46,5% больных) определялась минимальная активность воспалительного процесса, в отличие от преобладания до лечения умеренной (у 39,3% больных) степени воспаления. Средние значения активности гастрита в антральном и фундальном отделах’ желудка в основной группе больных были достоверно ниже таковых, полученных при обследовании этих пациентов до назначения антихеликобактерной терапии.

В контрольной группе больных (у которых не удалось достичь элиминации Нр) достоверные различия были получены лишь в отношении снижения активности воспаления в фундальном отделе желудка. Вероятно, уменьшение выраженности воспалительного процесса в данном случае было обусловлено снижением уровня обсемененности слизистой хеликобактериями, которое явилось следствием антихеликобактерного действия лекарственных схем. Средние значения активности воспалительного процесса в антральном и фундальном отделах слизистой оболочки желудка в основной группе были достоверно ниже таковых показателей в контрольной группе.

Для выяснения причин безуспешной эрадикационной терапии было изучено влияние ряда факторов на результат эрадикации Нр. Установлено достоверное влияние длительности течения язвенной болезни на результаты эрадикационного лечения. Так, при продолжительности язвенного анамнеза менее 10 лет успешный результат эрадикационной терапии наблюдался у большего количества больных (у 70,3%), чем при длительности заболевания свыше 10 лет (у 39,6%). Отмечена тенденция к снижению результата эрадикационной терапии в возрастной группе больных старше 60 лет по сравнению с группой лиц моложе 60 лет, однако выявленные различия были статистически недостоверными.

Отдаленные результаты антихеликобактерной терапии прослежены у 95 больных язвенной болезнью. Для оценки влияния эрадикации Нр на последующее течение язвенной болезни и морфологические показатели слизистой оболочки желудка из числа наблюдаемых больных были сформированы 2 группы.

В основную группу включены 59 больных, у которых удалось достичь элиминации Нр; контрольную группу составили 36 пациентов, у которых эрадикационная терапия оказалась безуспешной. В основной группе рецидивы язвенной болезни в течение двух лет после завершения эрадикационной терапии наблюдались у 27,2% пациентов, в контрольной группе обострения заболевания отмечены у 77,8% больных. Таким образом, в группе больных с успешной эрадикацией Нр рецидивы язвенной болезни наблюдались в 3 раза реже по сравнению с группой больных, у которых эрадикационная терапия оказалась безуспешной. Следует отметить, что даже в случае безуспешной эрадикации Нр (в контрольной группе) рецидивы язвенной болезни возникали реже, чем до проведения лечения.

В течение первого года после завершения эрадикационной терапии обострения констатированы менее чем у 40% больных, в то время как до ее проведения у всех пациентов отмечался один и более рецидивов заболевания в течение года. По-видимому, снижение степени обсемененности слизистой оболочки желудка хеликобактериями под влиянием антихеликобактерной терапии и связанные с этим положительные морфологические изменения в слизистой приводят к уменьшению частоты рецидивов.

При анализе рецидивов заболевания с учетом локализации язв выявлено, что среди больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки обострения возникли у 31,7% больных в основной группе и у 87,5% больных в группе контроля.

Среди больных язвенной болезнью желудка рецидивы также достоверно чаще бтмечались в контрольной группе по сравнению с основной — 5% относительно 16,7%.

Продолжительность ремиссии заболевания после завершения эрадикационной терапии была достоверно выше у больных основной группы. В группе с достигнутой эрадикацией Нр рецидивы язвенной болезни вовсе отсутствовали в течение 24 месяцев у 72,8% больных; в группе с персистирующей Нр-инфекцией — у 22,2% пациентов. Это свидетельствует о достижении стойкой ремиссии после успешного завершения терапии.

В течение двухлетнего наблюдения среди больных основной группы повторное выявление Нр констатировано у 28,8% пациентов. При этом в течение 1-го года наблюдения Нр выявлены у 15,2% пациентов, в течение 2-го года — еще у 13,6% больных. Большинство рецидивов язвенной болезни (в 81,2% случаев) было сопряжено с повторным обнаружением хеликобактерий.

Все случаи обострений с наличием язв сопровождались выявлением Нр. Однако у 18,8% больных обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в виде эрозивного бульбита не было сопряжено с выявлением Нр-инфекции. Наличие полных эрозий в антральном отделе желудка в 4 из 6 случаев протекало в отсутствие инфекции Нр. Взаимосвязь между выявлением полных эрозий в антральном отделе желудка и наличием Нр в слизистой оболочке желудка отсутствовала.

При изучении патоморфологических показателей слизистой оболочки желудка в течение двух лет после завершения эрадикационной терапии установлено стойкое достоверное снижение активности воспалительного процесса в антральном и фундальном отделах желудка у основной группы больных.

Отмечено достоверное снижение степени инфильтрации нейтрофилами, достоверное уменьшение очаговых геморрагии и острых поверхностных эрозий, а также уменьшение случаев выявления кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка (как «полной» — тонкокишечной, так и «неполной» — толстокишечной). Установлено значительное (в 3 раза) уменьшение числа больных, у которых выявляли кишечную метаплазию в основной группе больных по сравнению с исходными данными. Через 2 года случаев обнаружения «неполной» кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка в данной группе пациентов не отмечено. В контрольной группе больных также произошло уменьшение числа лиц с кишечной метаплазией, но не в столь выраженной степени (у 33,3% больных с исходной патологией).

В основной группе средние показатели активности воспаления слизистой оболочки всех отделов желудка были достоверно ниже таковых в группе контроля на протяжении всего периода наблюдения.

В контрольной группе достоверной динамики изучаемых патоморфологических показателей не отмечено. Исключением явилось уменьшение степени инфильтрации слизистой оболочки желудка нейтрофилами, которое регистрировалось через 4-6 недель после завершения курса терапии.

Учитывая выявленную прямую корреляционную зависимость между уровнем активности воспаления и степенью обсемененности слизистой оболочки желудка хеликобактериями, можно предположить, что данный факт был обусловлен уменьшением степени обсемененности слизистой микроорганизмами Нр в процессе терапии. Однако уже через 6 месяцев данный показатель вернулся к исходным значениям и более не изменялся.

Признаки атрофического гастрита и субатрофии слизистой оболочки желудка сохранялись в той же мере на протяжении всего периода наблюдения как в основной, так и в контрольной группах больных.

Таким образом, после достижения эрадикации Нр у больных часто рецидивирующей язвенной болезнью заболевание приобретает благоприятный тип течения, что выражается в снижении числа рецидивов и увеличении продолжительности ремиссии заболевания. Большинство рецидивов язвенной болезни, возникающих после достижения эрадикации Нр (констатированной через 4-6 недель после завершения антихеликобактерного лечения), сопровождаются повторным выявлением Нр. Элиминация инфекции Нр приводит к достоверному снижению активности воспаления слизистой оболочки желудка и уменьшению числа лиц с кишечной метаплазией слизистой. Выявлена прямая корреляционная зависимость между активностью воспаления и степенью обсемененности слизистой оболочки желудка хеликобактериями.

Лечение всех больных язвенной болезнью в третьей серии исследований базировалось на проведении эрадикационной терапии в соответствии с требованиями Российской гастроэнтерологической ассоциации, I и II Маастрихтскими соглашениями, а также Американского фонда «Digestive Health».

Пациенты были разделены на 7 групп больных. Сравниваемые группы больных не имели статистически значимых различий по возрастному и половому критериям, а также по другим факторам, которые могли бы влиять на конечные результаты лечения. Наблюдаемые первых 6 групп получали общепринятые дозы антибактериальных препаратов, входящих в следующие схемы эрадикационной терапии (табл. 2).

Пациенты 7 группы, выделенной при проведении морфологического исследования, были рандомизированы согласно степени обсемененности Нр, степени активности воспалительного процесса и клиническому типу течения язвенной болезни. Было выделено 3 подгруппы больных.

При серологическом исследовании, как правило, выявляли IgG. При этом титры специфических анти-Нр — антител класса IgG в сыворотке крови коррелировали со степенью обсеменения слизистой оболочки желудка, полученной

Таблица 2

Схемы проводимой терапии